La genética desde sus inicios ha puesto especial atención en los misterios de la tranmisión hereditaria de caracteres y aunque ha experimentado un gran desarrollo desde su nacimiento en el siglo XX, el tema se ha mantenido con interrogantes. Tal es así que de él se ocupa en gran medida la genética médica que investiga las enfermedades genéticas continuamente para su mejor diagnóstico. Pero además la rama clínica también se ocupa del cuidado de estos enfermos y del asesoramiento genético de estos y sus familiares. Las enfermedades genéticas se producen por mutaciones que pueden ocurrir a nivel del genoma, del cromosoma o de los genes. Estas últimas, aunque se presentan con una frecuencia muy baja, ya que el 99% de ellas son eliminadas por enzimas reparadoras, son responsables de enfermedades hereditarias graves tanto por el pronóstico de plazo y de calidad de vida, como de repercusión psicosocial que tienen en estos pacientes y sus familiares. Tal es el caso de la corea de Huntington, también conocida como la Enfermedad de San Vito, que ha existido por lo menos desde hace diecisiete centurias; pero aunque diversos médicos la describieron con anterioridad, no fue reconocida hasta que el médico norteamericano George Summer Huntington (1850-1916) hiciera su descripción clásica en 1872. Se baso en una madre y su hija que presentaban alteraciones familiares caracterizadas por corea, deterioro mental progresivo y tendencias suicidas.de Esta enfermedad es un proceso neurodegenerativo hereditario con transmisión autosómica dominante. Esta caracterizado por alteración motora: discinesias coreoatetósicas y psiquiátricas y patológicamente por pérdida neuronal y gliosis, particularmente en el núcleo estriado y corteza cerebral. Afecta a ambos sexos por igual. La prevalencia de la corea de Huntington en los Estados Unidos es de 7 en 100.000 habitantes; en Europa del Este de 3 a 7 en 100.000 habitantes, mientras que en Cuba la incidencia es de 5 en 100.000 habitantes. Desde que se descubrió, tanto desde el punto de vista clínico como biomolecular se han hecho nuevos descubrimientos desde entonces, que son tratados de forma fragmentada en una gran cantidad de publicaciones científicas. ETIOLOGÍA En 1993 el Grupo de Investigación Colaborativa de la Enfermedad de Huntington identificó el gen y la mutación responsable. Esta enfermedad fue uno de los primeros desórdenes degenerativos descubiertos, causados por el nuevo mecanismo mutacional conocido como “expansión de trinucleótidos repetidos”, mutación dinámica caracterizada por inestabilidad intergeneracional e intrageneracional, de la que existen evidencias de que origina a lo largo de las divisiones mitóticas de la línea germinal. El gen se denominó IT15, localizado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p13.3), que da como producto la proteína huntingtin, que es grande (348Kd) y de función desconocida hasta ahora. La mutación consiste en una expansión del trinucleótido CAG repetido en un rango de 36 a 12 copias y un umbral patológico entre 35 a 40 residuos, en el exón 1, en el extremo 5´ del gen descrito, codificando para la glutamina cerca del extremo amino terminal de la proteína huntingtin; este segmento le confiere una nueva propiedad, que se vuelve progresivamente más evidente a medida que aumenta la longitud de la polyglutamina. La huntingtin mutada es totalmente dominante sobre la huntingtin normal y no empeora notablemente en una dosis genética doble en homocigotos. Normalmente esta proteína mutada se localiza en el citoplasma neuronal, sin embargo también ha sido encontrada en el núcleo, lo que sugiere desde el punto de vista biomolecular que la neurotoxicidad ocurre en dos fases: una inicial en el citoplasma por acúmulo de agregados insolubles de la proteína mutante polyglutamina, expandida (polyQ), seguido de un proceso proteolítico, translocación nuclear con aumento de la concentración de fragmentos N-terminal, sembrando agragados y resultando en una muerte apoptótica. FISIOPATOLOGÍA La enfermedad de Huntington es un desorden neurodegenerativo, resultado de la expansión de un trinucleótido CAG, repetido en el cromosoma 4. Esta mutación conduce a la aparición de una proteína huntingtin mutada, cuya capacidad anormal es diractamente proporcional al número de repeticiones. El mecanismo de selectividad para su expresión en ciertas regiones del Sistema Nervioso Central (SNC), no es conocido, sin embargo, se ha encontrado que su presencia intracitoplasmática y aún más intranuclear, formando inclusiones, induce poco después al mecanismo de muerte neuronal por apoptosis, que se produce en esta enfermedad, que se evidencia orgánicamente por disfunción neuronal, reducción de metabolismo en el cuerpo estriado, en pacientes donde la enfermedad de Huntington, la Tomografía Computarizada (TC), todavía no revelaba atrofia del núcleo caudado,y finalmente atrofia del cuerpo estriado y el putamen fundamentalmente. La atrofia del estriado, que es el sello anatomopatológico de la enfermedad, explica las hipercinesias del tipo corea, atetosis y disfunciones linguofaciales. Los estudios propusieron que un exagerado efecto de facilitación de la dopamina sobre las células normales del estriado o una disminución de la acetilcolina, produce las disnesias. La degeneración corticobasal explica la demencia. La neurotoxicidad de la huntingtin mutada es directamente proporcional a lo largo del segmento de polyglutamina. Los agregados o inclusiones insolubles formados por ellas, están presentes antes de los síntomas, que a su vez aparecen mucho antes de la muerte selectiva de las células. Los pacientes que heredan la enfermedad del padre, muestran un número más alto de repeticiones, generalmente debido a la amplificación del número de repeticiones durante la espermatogénesis. La pérdida neuronal, precede la fenoconversión, al menos con un período de dos años Últimos estudios han demostrado que la degeneración de las neuronas medianas espinosas produce aportaciones glutaminérgicas de la corteza y dopaminérgicas de la sustancia negra. En estudios previos con el cromosoma artificial de levadura YAC128, en el modelo de ratón transgénico se establece una conexión entre los receptores de glutamato, con intervención del calcio. Esta misma YAC128 se utilizó para investigar el papel de señalización dopaminérgico; se descubrió que las vías de señalización de la dopamina y el glutamato actuaban de forma sinérgica para inducir el aumento de calcio y de señalización a causa de la apoptosis in vitro de YAC128. Se demostraron que los efectos potenciadores de la dopamina están mediados por la clase D1 de los receptores de dopamina y no por la clase D2. También se descubrió que el inhibidor de la dopamina mediante la vía tetrabenzoína aliviaba el déficit motor y la reducción de las células estriadas en células estriadas en YAC128. Otro estudio realizado con posterioridad demuestra múltiples alteraciones en los neurotransmisores y post-receptores. La dopamina, acetilcolina y glutamato, que normalmente cooperan en la plasticidad sináptica fisiológica, son interrumpidos. Se produce un deterioro y la inversión de las principales formas de plasticidad sináptica fisiológica que influyen en los complejos circuitos neuronales, que median funciones esenciales cognitivas y motoras. Como la potenciación a largo plazo y depresión a largo plazo representan el modelo aceptado para los procesos de aprendizaje neuronal, su deterioro podría producir el inicio y progresión de los síntomas cognitivos de la enfermedad de Huntington. Por último también hay que destacar que los mecanismos subyacentes a la degeneración del cuerpo estriado se desconocen. De los probablemente implicados, los defectos de la mitocondria podrían desempeñar un papel importante. El comportamiento y anatomía encontrados son similares en los modelos de la enfermedad de Huntington y usando la toxina mitocondrial ácido 3-nitropropiónico (3NP), en ratas y en primates. Hay dos tipos de factores importantes que han sido identificados: el primero es el verdugo de los componentes que tienen funciones directas en la muerte celular, como la C-Jun-N terminal quinasa y el calcio, activadas por proteasas, y el segundo son los factores ambientales, tales como el glutamato, dopamina y adenosina que dominan la degeneración estriada, inducida por el 3NP. El estudio de 3NP podría dar nuevos conocimientos sobre la patología. CUADRO CLÍNICO La edad de inicio de los sítomas se sitúa entre la 4ª y 5ª décadas de vida , con una media de los 38 años y límites que se mueven entre la 2ª y la 7ª décadas. La evolución es lenta y progresiva. Suele comenzar con trastornos de la personalidad o emocionales, seguido de deterioro de la memoria y las funciones intelectuales. Se producen hipercinesias coreicas y trastornos neuropsiquiátricos. La primera afecta tanto a la musculatura axial como periférica. Comienza con intranquilidad e incapaz de mantener la posición erecta, luego gradualmente corea generalizada, que empeora progresivamente. La corea se caracteriza por movimientos espasmódicos, involuntarios, imprevistos, rápidos, desordenados, amplios, arrítmicos, no siempre simétricos: muecas faciales, giros de cabeza, protusión de la lengua, levantamiento de hombros y movimientos de torsión de del tronco y extremidades, que suelen acompañarse sobre todo en estados avanzados de los propios de la atetosis, más lentos, irregulares y reptantes. El marco de los trastornos neuropsiquiátricos es variable y comprende desde sutiles modificaciones de la personalidad y depresión, irritabilidad...hasta grandes trastornos psicóticos: alucinaciones, ilusiones... En el 10% de los casos el inicio es juvenil, con un cuadro clínico dominado por la rigidez extrapiramidal: corea, bradicinesia, distonía. En estos casos la transmisión suele ser por vía paterna. ESTUDIOS DE LABORATORIO Se puede observar la creatina aumentada en la orina, aunque son mucho más específicas las pruebas de neuroimagen, donde se puede observar dilatación de los cuernos frontales de los ventrículos laterales, atrofia en el núcleo caudado y de los surcos de la convexidad cerebral predominantemente a nivel frontal. La resonancia magnética demuestra atrofia de la cabeza del núcleo caudado y de la corteza cerebral, anormal incremento en la intensidad del radiactivo en el núcleo caudado y el putamen de forma temprana. ANATOMÍA PATOLÓGICA Al examen macroscroscópico se observa atrofia de la cabeza del núcleo caudado y putamen, dilatación del cuerno frontal de los ventrículos laterales. Puede haber modificaciones del núcleo centromediano del tálamo y en el núcleo dentado del cerebelo. El cuerpo calloso es delgado generalmente. Características histológicas: el proceso degenerativo recae fundamentalmente en las neuronas de mediano tamaño (tipo I), que utilizan como neurotransmmisores el ácido ganmaminobutírico (GABA), la encefalina y la sustancia P. Ocurre una pérdida de células nerviosas pequeñas en el núcleo caudado y putamen, asociado a cromatosis y degeneración neurofibrilar, degeneración grasa y retracción de las dendritas predominantemente en las capas tercera, quinta y sexta de la corteza cerebral frontal, con proliferación gliar. Los niveles de GABA en el estriado y en la sustancia negra están disminuídos, mientras que el nivel de los receptores de este apenas está alterado o ligeramente disminuído en el estriado, a diferencia de la sustancia negra en donde está normal o aumentado. Los receptores para la serotonina están disminuídos en el globo pálido y en el núcleo caudado. La trasmisión dopaminérgica de los ganglios basales en la corea de Huntington está alterada por los cambios que han tenido lugar en los sistemas de fibras que llegan al sistema dopaminérgico; las neuronas dopaminérgicas muestran también alteraciones intrínsecas. El contenido de dopamina en el núcleo caudado puede estar disminuído, mientras que en la sustancia negra puede estar aumentado. Los receptores dopaminérgicos de la sustancia negra están disminuídos tal vez, por su localización sobre las neuronas colinérgicas en degeneración. ENFERMEDAD DE HUNTINGTON DE TIPO 2 En la Facultad de Medicina Johs Hopkins de Baltimore, en Maryland, EEUU, un grupo de investigadores han descrito una anomalía que dem¡nominaron Enfermedad de Huntington de tipo 2, caracterizada por una segregación completa con una expansión de CAG/CTG no identificada, con una amplia genealogía. Es desorden fue localizado en un exón empalmado variablemente en JPH3, un gen involucrado en la formación de estructura e membrana conjuntiva. Se caracteriza clínicamente por iniciarse en la década de la vida, movimientos involuntarios y anormalidades del movimiento voluntario, síntomas psiquiátricos, pérdida de peso, demencia y un curso implacable hacia la muerte aproximadamente 20 años después del comienzo de la enfermedad. El examen del cerebro por RM y la utopsia , revelaron una marcada atrofia del cuerpo estriado y moderada atrofia cortical, con neurodegeneración en la región dorsal y ventral del estraido e inclusiones. En otros individuos afectados se comprobó la presencia del trinucleótido CAG repetido con una expansión entre 50 y 60 tripletes. CONCLUSIÓN La corea de Huntington es una enfermedad que a pesar de su baja incidencia tiene una connotación psicosocial importante debido a la controversia que se establece al sopesar dos aspectos: la gravedad e irreversibilidad de los síntomas psicofísicos y su inicio generalmente tardío. Esto a su vez constituye el principal incentivo a nivel mundial paralas numerosas investigaciones que se llevan actualmente a cabo sobre el tema, sobre todo dirigidas a lograr un tratamiento eficaz encaminado al control de los síntomas, pero mucho más esperanzadores hacia la prevención de la neurodegeneración. DIAGNÓSTICO El diagnóstico clínico se basa en la presencia de una historia familiar positiva y la comprobación de una transmisión vertical, la instalación de una incapacidad motora progresiva, trastornos mentales y pruebas de neuroimagen características. Debe tenerse en cuenta que aún antes del inicio de los síntomas y signos que llevan a hacer diagnóstico clínico ya se detectan alteraciones sutiles psicomotoras, oculomotoras y funciones motoras en general, en individuos que han heredado el alelo de la EH. La confirmación de la enfermedad así como el diagnóstico presintomático puede efectuarse mediante técnicas de genética molecular. Ej; PCR. CURSO CLÍNICO Y PRONÓSTICO La enfermedad de Huntington sigue un curso invariablemente progresivo que es más rápido en las formas de inicio juvenil. En fase avanzada los pacientes pierden la capacidad física y mental para el cuidado personal, la marcha se hace imposible, el tragar dificultoso y al final existe una demencia grave y se produce la muerte por complicaciones derivadas de la debilidad general en 15 años con límites entre 10 y 25 años. TRATAMIENTO El tratamiento actual de esta enfermedad no es satisfactorio ya que permite aliviar solo algunas manifestaciones pero no retrasa ni la aparición ni la progresión de los síntomas. Algunos fármacos que han demostrado cierta eficacia en el control de la corea son los antagonistas de los receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado (butiferonas y neurolépticos) y los inhibidores del almacenamiento o liberación de la dopamina (tetraciclina y reserpina). Se ha conseguido el mismo efecto en algunos casos con la fisostigmina y la lecitina. No existe tratamiento eficaz para la demencia, pero los fármacos antipsicóticos y antidepresivos son de utilidad, además tienen un efecto parcial sobre la corea y la agitación. Se ha experimentado con la cirugía estereostático pero es poco útil e insatisfactoria. El descubrimiento del gen responsable permite albergar la esperanza de disponer en un futuro de estrategias terapeúticas eficaces para prevenir la muerte neuronal en esta enfermedad. Actualmente se investiga con este propósito en varias direcciones: La búsqueda de drogas que puedan prevenir la formación de inclusiones in vivo por mecanismos diversos. La comprobación de la presencia de inclusiones en tejido no cerebral será útil para la elección de agentes farmacéuticos con la habilidad de prevenir la agregación sin el requisito de que deban atravesar la barrera hemato-encefálica. El desarrollo de modelos transgénicos abre nuevas posibilidades terapéuticas. CONSEJO GENÉTICO La detección de los portadores de la enfermedad en fases presintomáticas es ahora posible gracias a las técnicas de biología molecular. Para el asesoramiento genético se tiene en cuenta que hay agregación familiar en la edad de comienzo, el riesgo es de 50% para hijos de padres afectados y el riesgo para las diferentes edades se analiza mediante una tabla de vida. El consejo genético puede ser brindado en dos momentos diferentes: preconcepcional y prenatal. Idealmente el consejo debe ser dado antes de la concepción. El diagnóstico prenatal puede ser controvertido. El aborto selectivo es considerado inaceptable por algunos, ya que siendo el inicio de la enfermedad tardío, cualquier niño con la enfermedad tendría muchos años libre de la enfermedad. El diagnóstico de preimplantación genética (PGD) se ha sugerido como la alternativa para los individuos asintomáticos que están en alto riesgo de portar la EH, puede serles útil la comprobación genética prenatal sin incurrir en cargas emocionales, sociales o financieras que puedan resultar del descubrimiento de su propio estado de portador; sin embargo la comprobación del no descubrimiento en embriones in vitro presenta dificultades prácticas. Además el convencimiento del secreto absoluto es difícil por el equipo tan extenso requerido para la fertilización in vitro, biopsias, diagnósticos y cambios que en la práctica puedan ser necesarios y que van en detrimento de la ética. PGD es un método de análisis prenatal para las enfermedades genéticas que se ha desarrollado en los últimos 10 años y que utiliza la técnica de la fecundación in vitro (FIV). A diferencia de los métodos tradicionales de análisis prenatal –análisis de las vellosidades del cordón umbilical (chorion villus sample: CVS) y amniocentesis- que se realizan durante el primer y segundo trimestre del embarazo respectivamente, PGD se realiza casi inmediatamente después de la fecundación in vitro de los huevos, fuera del cuerpo. Cuando el resultado es negativo en el análisis prenatal con la técnica CVS o con la amniocentesis, las parejas han de tomar una decisión potencialmente traumática en relación a la terminación del embarazo. Con el método PGD se evita tener que tomar esta decisión pues generalmente siempre hay embriones sanos que se pueden transferir a la madre para tratar de comenzar el embarazo. PGD para la enfermedad de Huntington En la mayoría de los centros donde se ofrece PGD para la EH, se espera que el miembro de la pareja que tenga historia de EH en la familia pase el análisis predictivo para saber si él o ella tiene la mutación de la EH (el defecto del gen). PGD, por lo tanto, implica un análisis directo de los embriones de la pareja. Estadísticamente el 50% de los embriones tendrá la mutación y el otro 50% será normal. ¿Cuándo se puede utilizar PGD? PGD está disponible para las enfermedades genéticas debidas a un único gen y para las debidas a alteraciones cromosómicas, como el síndrome de Down. En las enfermedades con un único gen alterado, PGD es sólo posible cuando se ha identificado la mutación específica que causa la enfermedad, como ocurre en la EH. ESTRATEGIAS TERAPÉUTICAS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON BASADAS EN SU FISIOPATOGENIA Desde hace más de 20 años, mecanismos exocitóticos han sido implicados en el daño selectivo de neuronas estriatales en la EH. Estas neuronas son extremadamente susceptibles a la exposición a neurotransmisores excitatorios como el glutamato. El glutamato liberado por las vías corticoestriatales favorece la pérdida selectiva de neuronas medianas espinales del caudado y del putamen y un déficit frontal, a través de la activación de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) y α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA).En este orden, la inyección de agonistas glutamatérgicos como el ácido kainico o la inyección estriatal de ácido quinoleico permiten reproducir los cambios histológicos y neuroquímicos de la EH. La administración de inhibidores selectivos del Complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial, como el ácido-3-nitro-propiónico (3-NP) o el malonato reproducen en primates alteraciones neuropatológicas similares a las observadas en la EH2. El 3-NP es un inhibidor irreversible de la succinato- dehidrogenasa (Complejo II y III) y un potente modulador de apoptosis neuronal independiente de la apertura de los poros de transición mitocondrial. Por lo tanto, esta disfunción energética en la EH, podría constituir uno de los pasos iniciales de la cascada de eventos capaces de inducir apoptosis celular. Otra hipótesis fisiopatogénica se vincula con las propiedades de la huntingtina como las de interactuar con numerosas proteínas, favorecer la agregación proteica y participar en los procesos de ubiquitinación necesarios para la degradación posterior en los proteosomas. Específicamente, la huntingtina intranuclear aumenta la expresión de caspasa-1 la que a su vez activa la caspasa-3 y promueve apoptosis neuronal. TERAPIAS FARMACOLÓGICAS EXPERIMENTALES Hipótesis excitotóxica: en este grupo se incluyen las drogas bloqueantes NMDA, antioxidantes e inhibidoras de las caspasas. a) Riluzole es un agente antagonista glutamatérgico que actúa sobre canales de sodio limitando la liberación de glutamato. El riluzole mostró en modelos animales de EH reducir el tamaño de la lesión estriatal y mejorar los movimientos coreicos. b) Coenzima Q10. En función del defecto de la actividad del complejo II de la cadena respiratoria mitocondrial se postuló el empleo de Coenzima Q10 como un transportador de electrones del complejo II y III en terapia coadyudante con remacemida (inhibidor no competitivo de los canales NMDA). La hipótesis planteada sugería que ambas drogas en forma independiente o combinada podrían retrasar la progresión de síntomas de la EH. Los resultados de la terapia con Coenzima Q10 y remacemida mostraron que ambas drogas fueron seguras siendo mayor el número de efectos adversos por remacemida. No fue posible objetivar cambios significativos en la velocidad de progresión de la enfermedad y reducción de la severidad de la corea. La CoQ10 mostró una tendencia a enlentecer los síntomas, en tanto que la remacemida sólo tendió a reducir la severidad de los movimientos coreicos. c) Memantina. Este bloqueador NMDA, así como el MK 801, demostraron en eventos agudos como trauma o isquemia cerebral poseer un efecto neuroprotector mediado por una acción bloqueadora glutamatérgica. No obstante ello, en enfermedades neurodegenerativas como la EH y la enfermedad de Parkinson los estudios disponibles hasta la fecha fracasan en demostrar un aumento de la sobrevida o una reducción en la velocidad de progresión de la enfermedad. Esta controversia podría relacionarse con el hecho que en condiciones progresivas se produciría una estimulación crónica de baja intensidad de los receptores NMDA permitiendo el ingreso de calcio intracelular que protegería a la célula del daño neuronal mediado por caspasas; en estas circunstancias el bloqueo de receptores NMDA favorecería la vía de las caspasas. Pos lo tanto sólo se puede mencionar un beneficio sintomático de los antagonistas glutamatérgicos que se hallaría mediado por la acción del glutamato sobre la transmisión motora en los ganglios de la base y sustancia nigra. d) Minociclina, es un derivado de la tetraciclina con efecto antinflamatorio, inhibidor de la enzima convertidota de la interleukina IL-1beta, inhibidor de caspasas y de la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS) que ha sido ensayado como agente neuroprotector capaz de revertir las lesiones estriatales en modelos experimentales de EH. e) Antioxidantes. Las terapias antioxidantes se presentaban como una alternativa válida, sin embargo altas dosis de vitamina E no demostraron cambios en la función neurológica o neuropsicológica, sin embargo cuando se analizaron los grupos por estadio de enfermedad, aquellos con estadios “tempranos” evidenciaron cambios significativos. f) Creatina. Su administración promueve un aumento de los niveles cerebrales de fosfocreatina y estabiliza la permeabilidad de los poros de transición de la membrana mitocondrial. Estudios experimentales mostraron que la adición de creatina a la dieta de ratones transgénicos R6/2 redujo la atrofia cerebral, la formación de inclusiones intranucleares, atenuó la reducción de N-acetilaspartato en el estriado y retrasó el desarrollo de hiperglucemias, avalando de este modo el efecto terapéutico de la creatina. No obstante las evidencias clínicas sobre su acción continúan siendo limitadas. g) Otros inhibidores o bloqueantes del glutamato. El baclofen, agonista GABAérgico capaz de retrasar e inhibir la liberación de glutamato y aspartato principalmente a nivel de la vía corticoestrial, fue empleado en EH durante 30 meses a razón de 60 mg/día evidenciando un discreto empeoramiento de los síntomas. La lamotrigina, antiepiléptico, bloqueador glutamatérgico no demostró eficacia en estudios a largo plazo. ABORDAJE ACTUAL DE LA EH La enfermedad de Huntington se caracteriza por una tríada sintomática constituida por: a) Síntomas motores (Corea principalmente, pudiendo coexistir distonía y en formas juveniles parkinsonismo). b) Síntoma psiquiátricos y c) Alteraciones cognitivas. A estos síntomas deben sumársele alteraciones de la marcha, disfagia, pérdida de peso, alteraciones dentarias como elementos que influirán en el manejo y calidad de vida de estos pacientes. La ausencia de un tratamiento específico para enfermedades neurodegenerativas como la EH plantea, por el momento, el tratamiento de los síntomas más incapacitantes. Estrategias en el tratamiento de la corea: a) Bloqueo de los receptores D2 localizados en el estriado que proyectan al globo pálido Neurolépticos típicos y atípicos, asimismo la reserpina y la tetrabenazina. b) Terapia de reemplazo y/o restaurativa: aumentar la transmisión GABAérgica, disminuir la transmisión colinérgica. c) Terapia Neuroprotectora. Bloqueo de receptores dopaminérgicos: La corea constituye en la mayoría de los pacientes el trastorno motor más característico de esta enfermedad, sin embargo estudios recientes revelan que muchos de los pacientes con EH permanecen a menudo indiferentes al trastorno del movimiento. Otros movimientos anormales que se asocian a la EH incluyen; distonías, temblor, inquietud motora y rigidez. Clásicamente se menciona la eficacia de los neurolépticos típicos en el tratamiento de la corea, sin embargo estos fármacos no resultan inocuos ya que pueden inducir importantes efectos secundarios como síntomas adicionales. En la actualidad el empleo de neurolépticos aparece restringido respecto del pasado y en numerosos centros especializados en EH el tratamiento de los movimientos anormales se limita a aquellos pacientes funcional o psiquiátricamente incapacitados por los mismos. En ocasiones estrategias no farmacológicas pueden ser de gran utilidad en mejorar la calidad de vida de los pacientes con EH, incluyendo fisioterapia… Si bien no existe un neuroléptico más eficaz que otro, la elección deberá realizarse en función de reducir el riesgo de reacciones agudas y sedación así como de disquinesia tardía. Por lo tanto, en aquellos casos en los que se decida iniciar una terapia anticoreica se seleccionarán aquellos fármacos con menor potencia y en bajas dosis con incrementos graduales. Específicamente en la corea, los neurolépticos típicos: haloperidol, fenotiazinas y butiferonas clásicamente se han empleado en el manejo de este síntoma. Los neurolépticos típicos como el haloperidol claramente disminuyen los movimientos coreicos, sin embargo tratamientos crónicos o en altas dosis afectan la función motora fina, función cognitiva y la deglución. Otros fármacos con acción similar incluyen a la reserpina (depletor de dopamina) y la tetrabenazina que actúa como depletora de dopamina y bloqueante dopaminérgico a nivel nigroestriatal. La tetrabenazina ha sido indicada en diversas hyperkinesias. El 82,8% de los pacientes con EH tratados mostró un beneficio significativo. Los neurolépticos atípicos denominados así por: a) débil efecto bloqueante D2 a nivel nigroestriatal con una mayor selectividad sobre la vía mesolímbica, b) baja incidencia de aumento de la secreción de prolactina y c) alta afinidad por los receptores serotoninérgicos tipo 2, se postulan como potencialmente eficaces con una baja incidencia de síndromes extrapiramidales tardíos. Terapia de reemplazo o restaurativa: En estadíos tempranos de la EH se postula un defecto GABAérgico en la vía indirecta que proyecta desde el estriado al pálido externo (GABA-encefalina) y finalmente esta vía inhibitoria GABAérgica proyecta al núcleo subtalámico de Luys (Glutamato) que luego por vía excitatoria glutamatérgica actúa sobre el pálido interno que constituye su vía eferente final a través del tálamo. Las drogas agonistas GABAérgicas ensayadas en la EH comprenden: muscimol, lamotrigina. Sin embargo las terapias destinadas a incrementar los niveles de transmisión GABAérgica no demostraron ser efectivas. Un disbalance colinérgico/dopaminérgico con defecto de acetilcolina ha sido sugerido como uno de los mecanismos fisiopatogénicos de la corea, en relación con una reducción de la acetilcolino-transferasa y de los receptores muscarínicos en el caudado y putamen de los pacientes con EH. Al igual que con los GABA-agonistas tampoco se obtuvieron respuestas significativamente beneficiosas. Las alteraciones de la marcha son significativas en la EH, pero serían independientes de la corea ya que en numerosas ocasiones se objetiva beneficio de la corea con neurolépticos sin mostrar cambios en la marcha. En estos casos los neurolépticos asociados a terapia física en forma integrada producen un notable beneficio. La disfagia es una severa complicación de la EH, que a menudo es desconocida por el paciente o su familia. Dado que los pacientes con corea requieren alto aporte calórico a fin de reducir la pérdida de masa corporal, es imprescindible contar con una cuidada alimentación. En la corea de Huntington todas las fases de la deglución pueden afectarse. La presencia de movimientos coreicos es capaz de producir hyperkinesias durante la alimentación, movimientos coreicos linguales, inhibición del inicio de la deglución e incoordinación respiratoria durante la misma. En las formas juveniles donde predomina la rigidez, la deglución resulta ineficiente o ineficaz. Las evaluaciones mediante técnicas de videofluoroscopia es el primer paso necesario para el diagnóstico, estableciendo las etapas afectadas. ALTERACIONES COGNITIVAS La demencia es parte de la tríada diagnóstica de la EH, ella envuelve a la memoria explícita e implícita, la función ejecutiva y las tareas vasomotoras. La nominación y las funciones semánticas se encuentran afectadas, revelando un compromiso cortical y subcortical, asociados a un enlentecimiento del proceso mental. Basados en una pérdida significativa de acetilcolina y de la actividad de la acetilcolina-transferasa en el estriado y núcleo acumbens e hipocampo en los pacientes con EH se realizaron algunos ensayos con rivastigmina. En estudios abiertos la rivastigmina fue bien tolerada, mostrando una mejoría en el área cognitiva con un posible efecto favorable sobre la conducta en los individuos con EH. CIRUGÍA En los últimos años un significativo avance se produjo en la cirugía funcional cerebral en diversos movimientos involuntarios. La experiencia en EH es limitada principalmente por el desconocimiento de una diana adecuada. A nivel experimental se ha postulado que la estimulación profunda de la pars compacta de la sustancia nigra podría reducir los síntomas coreicos. Recientemente se ha comunicado la relación de palidotomía bilateral en un paciente con EH y distonía, los resultados sólo fueron modestos. FUTURO En la EH la expansión de poliglutamina produce una proteína mutada huntingtina con una alta tendencia a agregarse intranuclear e intracitoplásmicamente. Sin embargo esta agregación per se no aparece como disparador de la muerte celular en la EH. La huntingtina como otras proteínas que contiene poliglutaminas pueden directamente interactuar con factores de transcripción. En particular la huntingtina interactúa directamente con P53 y CREB-binding protein (CBP) esta interacción reprime la transcripción. La CBP es incorporada dentro de las inclusiones nucleares formadas por las proteínas que contienen poliglutaminas. La CBP es un importante coactivador transcripcional que dirige la respuesta nuclear a una variedad de cascada de señales celulares y es componente crítico de la respuesta neuronal a las neurotrofinas. De este modo la huntingtina mutada y aglutinada “secuestra” una molécula clave en el sistema de sobrevida de la célula que resulta en una respuesta disminuida a los factores tróficos esenciales para la sobrevida neuronal. El crear una versión falsa de CBP que impida que la verdadera CBP sea secuestrada por la huntingtina anómala, permitió rescatar neuronas en cultivos, abriendo una nueva línea de investigación. El rol de la apoptosis no ha sido completamente probado en la EH, sin embargo los modelos de ratones transgénicos que sobreexpresan la huntingtina mutada evidenciaron una extensa apoptosis en las neuronas del estriado. Con el objetivo de impedir la progresión de pérdida neuronal y a fin de reducir o revertir la velocidad de pérdida celular los factores neuroprotectivos y neurotróficos como el factor neurotrófico ciliar (CNTF) y el factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) se encuentran en ensayo en la EH. La interleukina-6 (IL-6) y una molécula quimérica producto de la fusión de la IL-6 y de su receptor soluble mostraron ejercer una acción neurotrófica. La administración de IL-6/IL-6R y la IL-6 previa a la inyección estriatal de ácido quinoleico demostró un efecto neuroprotector, principalmente sobre las neuronas colinérgicas y NADPH-d-positivas, sugiriendo una potencial utilidad en el tratamiento de la EH. En estadios tempranos de la EH hay una pérdida de la vía eferente GABAérgica de neuronas estriatales. La diana principal en la EH es la recuperación de las neuronas GABAérgicas estriatales eferentes lo que se lograría mediante implantes celulares. TERAPIAS CELULARES BASADAS EN CÉLULAS MADRE PARA ENFERMEDADES NEUROLÓGICAS Actualmente ya se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos de terapia celular para enfermedades neurodegenerativas como la corea de Huntington o el Parkinson. Lo que se ha transplantado en estos casos es tejido procedente de fetos humanos. El origen fetal de las células comporta, además de las consideraciones éticas, varios problemas técnicos, como son su escasa disponibilidad y viabilidad, su alta heterogeneidad, y la incapacidad para expandir o conservar las células de estos tejidos. Dado el enorme potencial de proliferación y diferenciación que tienen las células madre y la posibilidad de aislarlas y manipularlas in vitro, se han propuesto numerosas estrategias de terapia celular basadas en el uso de estas células. Estas estrategias se pueden clasificar básicamente en dos tipos; terapias de sustitución celular o terapias de neuroprotección. También es posible promover la propia capacidad regenerativa del cerebro mediante la estimulación de la neurogénesis. AUTO-REPARACIÓN A PARTIR DE CÉLULAS MADRE ENDÓGENAS Aunque los fenómenos de neurogénesis y reemplazo neuronal se dan en el sistema nervioso adulto, son totalmente insuficientes para recuperar los daños causados por una enfermedad neurodegenerativa o un traumatismo. Sin embargo se cree que estos fenómenos podrían ser estimulados de alguna forma para conseguir efectos claramente beneficiosos. Se sabe que la proliferación, supervivencia y muerte de las NSC o progenitores neuronales endógenos están altamente regulados (Alvarez-Buylla et al., 2002; Rossi y Cattaneo 2002). Se ha observado como el aprendizaje, el ejercicio y la riqueza de estímulos del entorno incrementan claramente la neurogénesis y el reemplazo neuronal. El stress, por el contrario, reduce la neurogénesis, probablemente por la acción negativa de los glucocorticoides. Estrategias basadas en la estimulación de la proliferación y/o la reducción de la muerte de los progenitores neuronales mediante la administración de moléculas biológicamente activas podrían promover el reemplazo de las neuronas dañadas. En esta línea se está estudiando la acción de diversos factores, tales como el factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento fibroblástico-2 (FGF2), el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento parecido a la insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento tumoral-α (TGF-α) ,la eritropoyetina, inhibidores de caspasa y antiinflamatorios. La administración de algunos de estos factores incrementa la proliferación de precursores neuronales tanto en la zona subventricular como en el giro dentado. Se ha visto muchas de estas nuevas células adquieren fenotipos neuronales, migran a otras zonas, como el núcleo estriado o el bulbo olfativo, y pueden integrarse funcionalmente. Se ha postulado que los incrementos de neurogénesis observados tras el ejercicio o el aprendizaje pueden estar mediados, de hecho, por el incremento de estos factores tróficos. La neurogénesis aumenta también como consecuencia del daño o degeneración neuronal. Se sabe que ciertas lesiones, como la isquemia global o parcial o enfermedades neurodegenerativas como es el caso de la enfermedad de Huntington estimulan la proliferación de precursores de la zona subventricular, que migran a la zona dañada y adquieren un fenotipo neuronal correcto. Sin embargo, sólo se consiguen regenerar un porcentaje pequeñísimo (inferior al 0,2%) de las neuronas perdidas. Se han mostrado evidencias reales de la existencia de integración específica y funcional de nuevas neuronas en el hipocampo después de una isquemia global, lo que demuestra que el cerebro adulto realmente conserva la capacidad de regenerarse. También en regiones no neurogénicas, como el cortex, se ha observado un reemplazo neuronal funcional, después de una muerte fotolítica de las neuronas en la que no se causa un gran daño en la estructura global del tejido. Esta observación apoya la hipótesis de la existencia de señales gliogénicas e inhibidoras de la neurogénesis en la mayor parte de casos de daño cerebral, señales que podrían ser contrarrestadas farmacológicamente si conociéramos su naturaleza exacta. Es posible que la muerte neuronal active algún programa latente de reemplazo neuronal. Éste, aunque sea muy limitado, podría ser adecuadamente estimulado mediante la administración de algunos factores anteriormente mencionados. Esto podría ser la base para terapias de auto-reparación a partir de las células madre endógenas del cerebro. Sin embargo, mientras no dispongamos de más conocimientos cobre las capacidades de auto-regeneración del sistema nervioso y mientras no se desarrollen métodos para estimular esta capacidad, se debe considerar la posibilidad de utilizar fuentes exógenas de células madre. TERAPIAS DE NEUROPROTECCIÓN Las terapias de neuroprotección se basan en la administración de moléculas biológicamente activas que impidan o retrasen la degeneración y la muerte de las células nerviosas. En algunos casos es posible administrar sistémicamente fármacos que atraviesen la barrera hematoencefálica. Sin embargo, hoy se conocen factores de naturaleza proteica con potente acción neuroprotectora, cuyo principal problema es la vía de administración. Estas moléculas son, principalmente, las neurotrofinas, como el factor de crecimiento nervioso (NGF), el BDNF, la neurotrofina-3 (NT-3) o la neurotrofina 4/5 (NT4/5); ligandos de la familia del factor neurotrófico derivado de una línea celular glial, como el GDNF, la neurturina (NTRN), la persefina y la Artemisa: citoquinas como el factor neurotrófico ciliar (CNTF), el TGF-α, etc. Para su administración se están ensayando diferentes estrategias: desde la infusión directa intracerebral de los factores en solución o la implantación de cápsulas liberadoras de estos factores, hasta la propiamente denominada terapia génica. En la terapia génica se pueden introducir los genes terapéuticos en el cerebro de diversas formas: mediante la transducción vírica directamente en las células del huésped, o indirectamente mediante el transplante de células madre que liberarán los factores a su entorno. Se han realizado varios trabajos en los que se transplantan algún tipo de células, como por ejemplo los fibroblastos, modificados para sobreexpresar factores neuroprotectores, pero estas células no se integran en el parénquima cerebral y suelen formar tumores. Las propiedades inherentes de las NSC o líneas de progenitores neuronales las hacen ideales no sólo para terapias de sustitución celular sino también para ser utilizadas como vehículos de liberación de moléculas neuroprotectoras. Numerosos estudios han demostrado que estas células muestran buena supervivencia y buena integración en el cerebro adulto. Migran extensamente y, o bien permanecen en estado indiferenciado quiescente o bien se diferencian hacia fenotipos mayoritariamente gliales, sin formar tumores en ningún caso. Son células manipulables genéticamente, con lo que fácilmente se les puede introducir genes terapéuticos, genes marcadores o genes suicidas (que permitiría eliminar las células una vez transplantadas, si ello fuera necesario). El transplante de NSC manipuladas genéticamente se perfila, pues, como una estrategia realista para la administración de factores neuroprotectores o para la restitución de proteínas defectuosas de forma local y selectiva en la región cerebral dañada, de forma estable o incluso regulable, y en las dosis correctas, evitando así efectos secundarios y ectópicos. Permiten también prescindir de la manipulación genética de las neuronas del huésped, a diferencia de la transducción vírica. Otra de las propiedades de las NSC enormemente útiles para los tratamientos neuroprotectores y también neurodegeneradores es su capacidad de migrar selectivamente hacia zonas del cerebro que han sido dañadas o han degenerado. Dependiendo de la extensión del daño cerebral, este tropismo permitiría una liberación de forma local o por el contrario de forma más global en toda la zona afectada. Algunos ensayos de neuroprotección usando NSC ya han comprobado su eficacia en modelos experimentales. El GDNF, la NTRN y la persefina tienen importantes efectos neuroprotectores sobre las neuronas dopaminérgicas, y su liberación intraintestinal por medio de NSC modificadas para sobreexpresarlos consiguen revertir los déficits motores en el modelo de lesión por 6-hidroxidopamina de la enfermedad de Parkinson. Del mismo modo se ha descrito el efecto protector del NGF y el BDNF secretados por NSC en modelos exocitóticos de la enfermedad de Huntington o el efecto de la NT-3 y otros factores tróficos en transplantes de NSC en lesiones de la médula espinal. Una combinación de las estrategias de reemplazo celular con los de neuroprotección ofrecería un máximo aprovechamiento de las propiedades de las células madre, puesto que se ha visto como muchas de ellas sintetizan y secretan una gran variedad de factores tróficos. TERAPIA DE NEUROPROTECCIÓN PARA LA EH Los estudios realizados en los modelos de la EH por inyección de toxinas han permitido conocer el patrón de requerimientos tróficos de las neuronas estriatales. La familia de las neurotrofinas, la del GDNF, y el CNTF han demostrado poseer una potente actividad neuroprotectora en esa población neuronal. El principal problema para la implantación de terapias basadas en estos factores tróficos es la vía de administración. Tanto las pruebas en modelos animales como los propios ensayos clínicos apuntan a la necesidad de una administración de forma estable, prolongada en el tiempo, extendida en toda la región afectada y en las dosis adecuadas. La terapia génica basada en vectores virales o el transplante de células secretoras de estos factores se erigen como las estrategias más prometedoras para la consecución de estos fines. En una primera aproximación de terapia celular se llevaron a cabo estudios en los que la implantación de fibroblastos modificados para la sobreexpresión de estos factores ha demostrado su eficacia en los modelos excitotóxicos de la EH. La administración por esta vía de NGF, BDNF, NT-3 y NT4/5, y también de GDNF y NTRN consiguen revertir el daño neuronal causado por la inyección de las excitotoxinas. Otra aproximación estudiada ha sido la encapsulación de fibroblastos dentro de membranas permeables. Con este método se ha comprobado la eficacia neuroprotectora del CNTF sobre las neuronas estriatales GABAérgicas en una gran variedad de modelos de la EH. En los modelos excitotóxicos en rata, el CNTF es capaz de revertir déficits motores y cognitivos. Sin embargo, los fibroblastos no son una buena herramienta para una terapia celular eficaz, puesto que no se integran adecuadamente en el tejido y no dejan de proliferar, produciendo tumores en el cerebro. Las NSC o líneas de progenitores neuronales prometen convertirse en excelentes vehículos de administración de estos factores. Debido a su reciente implicación en la propia patogénesis de la EH, y su potente acción sobre las neuronas estriatales y corticales, el BDNF se perfila como uno de los factores clave para el desarrollo de terapias de neuroprotección para la EH. TERAPIAS DE SUSTITUCIÓN CELULAR PARA LA ENFERMEDAD DE HUNTINGTON Las terapias de sustitución celular son el objetivo más común de la mayor parte de investigación actual en células madre, si bien, a priori, las que representan un reto más importante. A grandes rasgos, se basan en la diferenciación del tipo adecuado de célula madre hacia el fenotipo celular que se desee, de una forma controlada, homogénea y en las cantidades suficientes, para transplantarlas en la zona donde se espera que reemplacen la función de neuronas desaparecidas. La completa ausencia de tratamiento actual para la EH y la localización precisa de la población neuronal que degenera, así como la especificidad del tipo de neurona afectada, hacen de esta enfermedad un objetivo ideal para ser tratada mediante terapia celular. Aún así, para observar mejoras funcionales, no sólo será necesario repoblar el núcleo estriado con neuronas GABAérgicas de proyección, sino que es necesaria la reconstrucción parcial del circuito que conecta la corteza con el núcleo estriado y éste con el globus pallidus. En los ensayos realizados hasta el momento en modelos animales de la EH, los transplantes de tejido estriatal de origen fetal han dado resultados prometedores. Los primeros estudios sobre transplante de células fetales intraestriales se realizaron en 1983. Desde entonces se ha demostrado que los transplantes de estas células muestran una buena integración y diferenciación, son capaces de establecer conexiones aferentes de la corteza o la sustancia negra y de enviar conexiones eferentes hacia el globus pallidus. También son capaces de restablecer la sensibilidad a la dopamina y revertir los déficits de comportamiento tanto locomotor como de aprendizaje de los modelos de la EH. Los transplantes de tejido estriatal fetal humano en pacientes de la EH sobreviven sin mostrar signos patológicos de la enfermedad. Contienen neuronas de proyección e interneuronas y reciben aferencias del propio cerebro del paciente. Los beneficios terapéuticos sin embargo están aún en fase de evaluación. Las mejoras observadas están asociadas a aumentos del metabolismo cortical y estriatal, lo que sugiere que los transplantes reestablecen la funcionalidad de circuito cortico-estriatal. Generación de neuronas GABAérgicas Como ya se ha comentado, la obtención de células a partir de fetos humanos conlleva varios problemas técnicos y éticos. La nueva tecnología basada en las células madre podría ofrecer una alternativa para la obtención de neuronas útiles para reconstruir los circuitos estriatales. La estrategia consistiría en generar nuevas neuronas o neuroblastos restringidos a fenotipo estriatal, ya sea a partir de ESC o NSC, controlando eficientemente su diferenciación. Debería mejorarse la supervivencia e integración de estas células con respecto a los transplantes de tejido fetal efectuados hasta el momento y conseguir que estas células lleguen a enviar sus axones para contactar con el globus pallidus y que reciban también conexiones de la corteza y la sustancia negra. El fenotipo que se ha de conseguir es el de las neuronas de proyección del núcleo estriado cuyo neurotransmisor es el GABA. Se sabe muy poco aún de las señales o los mecanismos génicos que gobiernan la formación y diferenciación de las células GABAérgicas del núcleo estriado. Se conocen varios genes del desarrollo implicados en la generación de las neuronas estriatales como, por ejemplo, los genes Dlx/2, Gsh2, Maíz, IsII y NolzI. Los precursores estriatales responden también a factores epigenéticos. Estudios previos sobre la diferenciación en el desarrollo sugieren la implicación de las neurotrofinas y también de la actividad neuronal en la adquisición del fenotipo GABAérgico. En los transplantes intraestriatales realizados hasta el momento con células madre sin previa diferenciación, ya sea de ESC, células de la médula ósea o inmortalizadas se ha detectado un bajísimo o un nulo porcentaje de diferenciación espontánea hacia fenotipos estriatales.
